LƯỢC SỬ – NỘI DUNG – PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU DI TRUYỀN HỌC NGƯỜI

1. LƯỢC SỬ CỦA DI TRUYỀN Y HỌC

1.1. Giai đoạn mở đầu

Năm 1839, Schleiden và Schwan đề xuất học thuyết tế bào với một nội dung quan trọng: “Mọi sinh vật đều được cấu tạo bởi tế bào”, đó chính là nền tảng chung cho di truyền học nói chung, và cho di truyền học người nói riêng.

Năm 1865, Mendel khi báo cáo về các quy luật di truyền cơ bản dựa trên các thực nghiệm của mình đã đề cập đến nhân tố di truyền. Các quy luật di truyền của Mendel đã trở thành quy luật di truyền chung của mọi sinh vật, và các tính trạng được di truyền theo các quy luật đó được gọi là di truyền theo Mendel (Mendelian Inheritance).

Năm 1910, Morgan và các đồng nghiệp đã xác định: nhân tố di truyền mà Mendel đã đề cập chính là các gen xếp dọc thành hàng trên nhiễm sắc thể (NST) và tạo thành các nhóm liên kết, các gen chi phối sự hình thành tính trạng theo các quy luật khác nhau.

1.2. Lược sử của di truyền tế bào

Năm 1882, Walther Flemming, nhà di truyền học tế bào người Úc đã đưa ra hình ảnh minh họa đầu tiên về NST của người và đưa ra khái niệm phân bào nguyên nhiễm.

Năm 1888, Waldelayer là người đầu tiên đưa ra khái niệm NST.

Năm 1912, Winiwarter kết luận nam có 47 NST và nữ có 48 NST.

Năm 1923, Painter phân tích NST từ tinh hoàn của người đã có kết luận rằng: người có 48 NST, ông cũng đề xuất cơ chế NST giới X và Y ở người.

Năm 1924, Levitsky đã đề xuất công thức karyotyp để xếp bộ NST người.

Năm 1956, Tjio và Levan đã nuôi cấy tế bào thai người và xác định chính xác số lượng NST của người là 2n = 46.

1.3. Lược sử phát triển của di truyền phân tử

Năm 1885, Naegeli đã đề cập đến yếu tố di truyền qua tế bào chất.

Năm 1902, Garrod trình bày về bệnh alcapton niệu, một bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, sau đó cùng với Bateson, Garrod xác định bệnh này di truyền lặn theo kiểu Mendel. Đó là bệnh đầu tiên được xác định di truyền đơn gen.

Hệ nhóm máu ABO của người được Landsteiner phát hiện năm 1900. Năm 1908, Ottenburg và Epstein xác định hệ nhóm máu này di truyền đơn gen theo quy luật Mendel.

Năm 1911, Wilson xác định gen gây tật mù màu trên NST X, đây là gen đầu tiên của người được xác định vị trí.

Năm 1944, Avery đã chứng minh được chính ADN (acid deoxyribonucleic) là vật liệu mang thông tin di truyền trong hiện tượng chuyển thể của vi khuẩn.

Năm 1948, Gibson phát hiện enzym bất thường đầu tiên di truyền lặn NST thường: đó là enzym reductase trong bệnh methemoglobin (MetHb). Cho đến nay đã biết hơn 200 enzym bất thường.

Năm 1949, Pauling cho rằng bệnh hồng cầu hình liềm liên quan với một protein bất thường. Đề xuất của Pauling được Ingram minh chứng vào năm 1956 khi tác giả tìm ra cấu tạo bất thường của chuỗi polypeptid tạo nên Hb. Đây là dẫn chứng đầu tiên về đột biến gen cấu trúc dẫn dến sự thay đổi trình tự của acid amin trong phân tử protein. Đến năm 1959 chỉ mới biết có hai Hb bất thường, cho đến nay hơn 400 dạng Hb bất thường được biết.

Năm 1953, Watson và Crick đề xuất mô hình chuỗi xoắn kép của phân tử ADN.

Năm 1957, Kornberg phát hiện ADN polymerase.

Năm 1961, Marmure và Doty phát hiện hiện tượng hồi tính (renaturation) của ADN.

Năm 1962, Arber lần đầu tiên cung cấp những dẫn chứng về sự có mặt của enzym cắt (Restriction Enzyme). Năm 1967, Gellert phát hiện enzym nối ADN (DNA ligase).

Năm 1972-1973, kỹ thuật tạo gen đơn dòng (DNA cloning) được phát hiện trong các phòng thí nghiệm của Boyer, Cohen, Berg…

Năm 1975, Sounthern thực hiện kỹ thuật lai chuyển gel (gel transfer hybridization) để dò tìm đoạn ADN đặc hiệu.

Năm 1975-1977, Sanger, Maxam và Gilberg phát hiện các phương pháp để xác định trình tự nucleotid (DNA sequencing).

Năm 1981, Palmiter và Brinster thực hiện chuyển gen ở chuột; Spradling và Rubin thực hiện chuyển gen ở ruồi giấm.

Năm 1985, Mullis và cộng sự đề xuất kỹ thuật nhân đoạn ADN invitro (Polymerase chain reaction).

Con người với 46 NST, có số lượng gen rất lớn. Sự sắp xếp của các gen trên 46 NST đã được thông báo ở các hội nghị quốc tế về dựng bản đồ gen của người viết tắt là HGM (Human Gene Mapping).

Ngày 12 – 2 – 2001, hầu như toàn bộ trình tự bộ gen của người đã được xác định.

2. NỘI DUNG CỦA DI TRUYỀN HỌC NGƯỜI

Cũng như ở các sinh vật khác, di truyền học người quan sát nghiên cứu ở hai mức độ: tế bào, phân tử.

2.1. Di truyền tế bào

Các thành tựu của di truyền tế bào đã đóng góp phần quan trọng cho sự hình thành di truyền học.

Chọn mẫu tế bào để nuôi cấy nhằm phát hiện NST là việc làm cần thiết. Năm 1960, Moorhead và cộng sự đã đề xuất phương pháp nuôi cấy bạch cầu lympho máu ngoại vi với sự kích thích phân bào của PHA

(phytohemagglutinin) là protein được chiết tách từ đậu tây (Phaseolus vulgaris). Phương pháp nuôi cấy bạch cầu lympho máu ngoại vi từ đó đến nay đã trở thành phương pháp thường quy để nghiên cứu NST người. Có thể áp dụng các phương pháp: nuôi cấy máu toàn phần, nuôi cấy bạch cầu lympho sau khi đã tách hồng cầu, theo phương pháp nuôi cấy dài hạn.

Ngoài nuôi cấy lympho bào, trong một số trường hợp tế bào tủy xương được chỉ định để nghiên cứu NST.

Do tế bào tủy là những tế bào đang phân chia nên có thể dùng phương pháp trực tiếp, nuôi cấy ngắn hạn, nuôi cấy dài hạn.

Nuôi cấy tế bào từ các mô khác nhau của cơ thể như mô da, thận, phổi, gan cũng được chỉ định trong một số trường hợp. Một số mô cơ thể như mảnh mô bào thai, tế bào tua rau gồm nhiều tế bào đang phân chia, do vậy có thể dùng phương pháp trực tiếp, nuôi cấy ngắn hạn, nuôi cấy dài hạn. Để phục vụ cho chẩn đoán trước sinh, người ta thường nghiên cứu NST từ tế bào ối nuôi cấy.

Sau khi đã có những phương pháp để có NST người, người ta quan tâm đến xác định chính xác vị trí của NST trong karyotyp.

Qua phân tích NST, người ta thấy bằng phương pháp nhuộm thông thường chỉ cho phép xác định vị trí của của một vài NST, còn nhiều NST không xác định được, do đó người ta áp dụng kỹ thuật băng: băng G, băng Q, băng R, băng C, băng T… Cho đến nay, kỹ thuật băng là quy trình không thể thiếu trong nghiên cứu NST.

Các hội nghị di truyền người: năm 1960 ở Denver, năm 1963 ở London, năm 1966 ở Chicago, năm 1971, năm 1975 ở Paris, năm 1995 ở Memphis đã đưa ra cách xếp loại NST người trong trường hợp bình thường và bệnh lý và hệ thống quốc tế về danh pháp di truyền tế bào học người (An International System for Human Cytogenetics Nomenclature).

Phân tích vật thể giới: vật thể giới cũng là vấn đề được quan tâm song song với NST. Năm 1949, Barr và Bertram lần đầu tiên phát hiện chất nhiễm sắc giới tính (vật thể Barr) ở trong nhân tế bào gian kỳ. Bản chất của vật thể Barr là một trong hai NST X bị bất hoạt về di truyền.

Năm 1954, Davidson và Smith phát hiện vật thể hình dùi trống (Drumstick) là phần phụ đặc biệt của bạch cầu đa nhân, thường chỉ có ở bạch cầu đa nhân của người nữ.

Năm 1970, Pearson phát hiện vật thể Y khi nhuộm nhân tế bào nam giới bằng phẩm nhuộm huỳnh quang quinacrin phần xa của nhánh dài NST Y bắt màu huỳnh quang rất mạnh, thể hiện bằng một đốm huỳnh quang ở nhân tế bào gian kỳ.

Vật thể giới được ứng dụng để xác định rối loạn NST giới và còn dùng để xác định mức độ ác tính trong mô ung thư.

Nghiên cứu bệnh NST: rối loạn NST tương đối phổ biến ở người. Năm 1959, Lejeune và cộng sự đã phát hiện 3 NST 21 ở trong nhân tế bào của người mắc hội chứng Down. Sau này người ta đã phát hiện rất nhiều hội chứng do rối loạn NST về số lượng và cấu trúc.

2.2. Di truyền phân tử

Sơ đồ kinh điển của sự chuyển thông tin di truyền là:

Mỗi khâu trong sơ đồ nêu trên đã hình thành một lĩnh vực nghiên cứu:

Nghiên cứu bộ gen (Genomics): nghiên cứu xác định vị trí của các gen và của các marker trên 24 NST của người, giải trình tự các gen.

Nghiên cứu sự phiên mã (Transcriptomics); nghiên cứu quá trình phiên mã và các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đó.

Nghiên cứu hệ protein (Proteomics); nghiên cứu quá trình dịch mã và các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đó, nghiên cứu tập hợp tất cả các dạng protein được mã hóa bởi hệ gen.

2.3. Di truyền quần thể

Di truyền quần thể người nghiên cứu tần số gen, tần số các dạng đột biến NST và tần số các kiểu hình tương ứng trong trạng thái bình thường và trong trạng thái không bình thường của một quần thể nào đó.

Di truyền tế bào quần thể người xác định tần số các dạng đột biến NST của quần thể người ở các lứa tuổi khác nhau như quần thể sơ sinh, quần thể người trưởng thành, quần thể người cao tuổi…

Di truyền học người áp dụng định luật Hardy – Weinberg để xác định tần số gen và các kiểu hình tương ứng trong quần thể như xác định tần số gen chi phối các nhóm máu, chi phối bệnh bạch tạng, các bệnh của Hb.

Di truyền học người nghiên cứu sự biến động các tần số gen, tần số đột biến NST, tần số một số tính trạng tương ứng trong các điều kiện không đảm bảo cho sự cân bằng tự nhiên, ví dụ có sự tác động của một số tác nhân gây đột biến, có biến động của môi trường sống.

2.4. Di truyền miễn dịch

Di truyền miễn dịch dùng phương pháp miễn dịch để nghiên cứu di truyền của người, nghiên cứu sự chi phối của di truyền trong sự hình thành kháng nguyên, kháng thể.

Di truyền miễn dịch nghiên cứu sự di truyền của các nhóm máu; nghiên cứu sự di truyền trong ghép mô, ghép tổ chức, ghép cơ quan, nghiên cứu hiện tượng di truyền tính kháng nhiễm và những đặc điểm của thể tạng.

Dựa vào kỹ thuật công nghệ gen, một số chế phẩm sinh học, trong đó có một số kháng nguyên và kháng thể tương ứng được tạo gen đơn dòng, được sản xuất.

2.5. Di truyền dược lý

Di truyền dược lý nghiên cứu sự di truyền của một số enzym chuyển hóa thuốc trong cơ thể trong trạng thái bình thường và trong trạng thái bệnh lý. Di truyền dược lý cũng nghiên cứu tác động bất thường (gây đột biến, gây quái thai.) của một số dược liệu, một số thuốc hoặc một số chế phẩm sinh học. Cuối cùng, di truyền dược lý nghiên cứu biện pháp phòng và chữa các hậu quả di truyền bất thường do dùng thuốc gây nên.

Các enzym xúc tác cho quá trình chuyển hóa thuốc cũng như các enzym khác là sản phẩm của quá trình tổng hợp protein được chi phối bởi các gen. Đột biến gen có thể dẫn đến sự tổng hợp những enzym bất thường và từ đó dẫn đến không bình thường trong quá trình chuyển hóa thuốc. Ngược lại một số thuốc lại có tác động đến các gen, gây đột biến, và từ đó dẫn đến những biểu hiện của kiểu hình.

2.6. Di truyền lâm sàng

Di truyền lâm sàng nghiên cứu các bệnh di truyền nhằm đề phòng, điều trị các bệnh đó.

Để thực hiện được nhiệm vụ này, di truyền lâm sàng thực hiện các bước;

– Thăm khám, lập bệnh án cho người bị bệnh và có thể cho một số người trong gia đình người bệnh.

– Xây dựng gia hệ để phân tích tính chất di truyền của bệnh.

– Chỉ định và thực hiện các xét nghiệm cần thiết, trước hết là những xét nghiệm di truyền.

– Xác định quy luật di truyền của bệnh từ đó đề ra các phương pháp điều trị thích hợp.

– Cho các lời khuyên di truyền cần thiết.

Trong một số trường hợp cần thiết phải thực hiện các chẩn đoán trước sinh để xác định tình trạng của đứa trẻ ngay từ giai đoạn phôi thai.

Tùy theo đối tượng nghiên cứu, phục vụ mà hình thành các phân môn của di truyền học người như: di truyền sản khoa, di truyền nhi khoa, di truyền huyết học, di truyền tâm thần…

2.7. Di truyền ung thư

Ung thư là một vấn đề tồn tại lớn của y học, đã và đang tập trung sự chú ý của nhiều nhà khoa học ở nhiều lĩnh vực khác nhau trong đó có các nhà di truyền học. Mối liên quan giữa di truyền và môi trường trong sự phát sinh ung thư vẫn chưa sáng tỏ trong nhiều trường hợp. Có tác giả cho rằng: do sự tác động của các yếu tố trong môi trường nên đột biến xẩy ra, tạo nên những tế bào bất thường phân chia một cách hỗn loạn từ đó dẫn đến phát sinh ung thư. Một số tác giả khác lại cho rằng: sự biến đổi của gen là nguyên nhân làm cho cơ thể dễ tiếp thu các yếu tố môi trường làm cho ung thư phát sinh và phát triển.

Người ta đã quan sát thấy các dạng đột biến NST như đa bội, đơn nhiễm, ba nhiễm, NST bị đứt gẫy như trường hợp NST philadelphia (Ph1) là NST 22 bị mất đoạn ở nhánh dài (22q-), đoạn đứt thường nối với nhánh dài NST 9 tạo NST chuyển đoạn t(9q;22q). Ph1 gặp trong tế bào người bệnh bạch cầu tủy xương mạn tính.

Nghiên cứu ADN là một trọng tâm trong nghiên cứu ung thư, hầu hết các chất gây ung thư đồng thời cũng là chất gây đột biến. Bất kỳ loại ung thư nào, dù do nguyên nhân nào thì khởi đầu phát sinh ung thư đều do các rối loạn vật chất di truyền từ mức NST đến mức gen gây nên.

2.8. Ưu sinh học

Galton là một trong những người đầu tiên đề xuất ưu sinh học. Theo Galton: ưu sinh học nghiên cứu những tác động có thể sửa chữa những tính chất bẩm sinh, tạo điều kiện cho những phẩm chất tốt của cơ thể phát triển.

Rất nhiều tính trạng của con người được hình thành là do sự phối hợp của những vật chất sẵn có (di truyền) và sự tác động của môi trường vi mô hoặc vĩ mô.

Con người cũng chịu sự chi phối của quy luật chọn lọc tự nhiên trong mọi giai đoạn phát triển cá thể: một số những phôi thai mang gen đột biến hoặc NST bị đột biến đã bị đào thải như chết hợp tử, sẩy thai, thai chết lưu. Như vậy đã có sự chọn lọc tự nhiên ngay từ giai đoạn phôi thai để cho ra đời những sơ sinh khỏe mạnh. Sau đó là quá trình chọn lọc sau khi đẻ, một số trẻ bị tật nguyền tiếp tục bị đào thải…

Con người không chịu sự tác động của quy luật chọn lọc tự nhiên một cách thụ động, mà luôn tìm các biện pháp để hạn chế những tính trạng không tốt, tăng cường những tính trạng tốt nhằm để các thế hệ sau ngày càng tốt hơn. Đó chính là nhiệm vụ của ưu sinh học đối với con người.

Thực hiện nhiệm vụ của ưu sinh học là nhiệm vụ chung của cộng đồng từ việc thực hiện các vấn đề có tính chất phong trào như kế hoạch hóa gia đình đến việc thực hiện các kỹ thuật riêng biệt như chẩn đoán trước sinh.

Để thực hiện ưu sinh học vừa phải chăm chút nguồn gen của nòi giống, vừa phải quan tâm đến điều kiện để cho các gen tốt phát triển.

3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CỦA DI TRUYỀN Y HỌC

3.1. Phương pháp di truyền tế bào

3.1.1. Quan sát nhiễm sắc thể ở kỳ giữa

Kỹ thuật làm tiêu bản, quan sát và đánh giá NST của người được áp dụng rộng rãi từ những năm 1960. Để

phát hiện bộ NST của tế bào sinh dưỡng của người, có thể dùng tế bào trong tủy xương, tế bào bào thai, tế bào bạch cầu lympho, tế bào tua rau thai… Bạch cầu lympho ở máu ngoại vi là loại tế bào thường được dùng trong nghiên cứu NST của người. Bạch cầu lympho ở máu ngoại vi là những tế bào không còn khả năng phân chia, vì vậy phải dùng PHA để kích thích cho tế bào chuyển thành những tế bào phân chia và dùng colchicin hoặc colcemid để cho NST dừng ở kỳ giữa.

Nhuộm NST bằng kỹ thuật nhuộm thông thường hoặc bằng kỹ thuật nhuộm băng.

Để quan sát NST trong quá trình tạo tinh, sau khi sinh thiết một số ống sinh tinh, người ta làm tiêu bản để phân tích NST ở các giai đoạn trong quá trình tạo tinh.

Đánh giá tình trạng của bộ NST bằng đánh giá, phân tích ở kính hiển vi, ở các ảnh chụp theo các quy định quốc tế.

3.1.2. Quan sát nhiễm sắc thể ở nhân tế bào gian kỳ

Bên cạnh xét nghiệm NST kỳ giữa, xét nghiệm vật thể giới tính ở nhân tế bào gian kỳ cũng là một xét nghiệm cần thiết để đánh giá đột biến NST. Xét nghiệm vật thể giới tính thường được thực hiện ở tế bào niêm mạc miệng, tế bào niêm mạc âm đạo, tế bào chân tóc. Các vật thể giới thường được phân tích là vật thể Barr, vật thể Y, vật thể dùi trống.

Phương pháp nhân nhỏ cũng là một phương pháp để phát hiện đột biến NST khi mẫu vật không xử lý colchicin. Nhân nhỏ là một phần nhân tách ra từ phần chính của nhân tế bào, đa số được hình thành trong kỳ giữa của giảm phân hoặc nguyên phân do NST chậm hay đoạn NST tạo thành. Nhân nhỏ nếu nhiều giống như hình ảnh vụn NST, một loại tổn thương thoái hóa. Ở kỳ trung gian, bên cạnh nhân lớn phát hiện được hình ảnh nhân nhỏ.

Các xét nghiệm di truyền học tế bào là những xét nghiệm không thể thiếu trong chẩn đoán bệnh di truyền, đặc biệt bệnh do rối loạn NST.

3.2. Phương pháp di truyền hóa sinh

Phân tích, định lượng một số sản phẩm của gen như phân tích, định lượng protein: enzym, hormon, Hb. là những cơ sở cần thiết để nghiên cứu di truyền, đặc biệt trong xét nghiệm chẩn đoán một số bệnh tật liên quan.

Đây là bước phân tích trung gian giữa hoạt động của gen và kiểu hình.

3.3. Phương pháp di truyền phân tử

Về nguyên lý, các phương pháp di truyền phân tử dùng trong di truyền người cũng tương tự như khi dùng ở các sinh vật khác. Người ta có thể phân tích ADN hoặc phân tích sản phẩm của gen: protein. Để phân tích ADN người ta dùng các kỹ thuật tách chiết ADN, điện di ADN, lai ADN, nhân ADN bằng PCR; xác định trình tự nucleotid hoặc phân tích tính đa hình (polymorphisms) của ADN. Các kỹ thuật này sẽ được trình bày trong bài “Một số kỹ thuật sinh học phân tử ứng dụng trong Y học”.

Ngoài phân tích ADN nhân, người ta còn phân tích ADN ty thể. Mẫu vật thường được dùng trong xét nghiệm ADN là các mẫu vật tươi như máu, dịch não tủy, dịch ối, nước tiểu, nhưng cũng có thể là xương hoặc các mẫu bệnh phẩm đã cố định.

Để phân tích protein người ta có thể dùng các phương pháp khối phổ để phân tích các phức hợp protein. Phương pháp di truyền phân tử cho phép:

– Phát hiện các biến đổi của ADN, của protein.

– Phát hiện người lành mang gen bệnh (phát hiện dị hợp tử).

– Phát hiện sớm những rối loạn chuyển hóa.

3.4. Phương pháp lập gia hệ và phân tích gia hệ

Phương pháp nghiên cứu gia hệ dùng để phân tích một tính trạng hay một bệnh tật nào đó xem nó có di truyền hay không và quy luật di truyền của nó như thế nào. Theo dõi một tính trạng hoặc một bệnh tật qua một số thế hệ, ít nhất là ba thế hệ và lập bản đồ gia hệ. Mỗi cá thể trong một gia hệ có một ký hiệu theo quy ước quốc tế, tùy theo giới tính, có bệnh tật đang cần phân tích hay không, có là người mang gen bệnh lặn hay không v.v… Một số ký hiệu hay dùng trong lập gia hệ được trình bày ở bảng 1.1.

Bản đồ gia hệ thường được vẽ theo hình bậc thang, từ trên xuống theo thứ tự các thế hệ ông bà, cha mẹ, con cháu.

Mỗi thế hệ là một bậc thang, các con của một cặp bố mẹ được ghi lần lượt từ trái sang phải và từ người con lớn nhất. Đương sự là bệnh nhân đến khám và từ đó người thầy thuốc hỏi và tìm hiểu dần các thành viên khác trong gia hệ để lập bản đồ gia hệ, đương sự được đánh dấu bằng một mũi tên bên dưới ký hiệu. Phía bên trái mỗi thế hệ của gia hệ ghi các chữ số La mã để chỉ thứ tự các thế hệ trong gia hệ. Bên dưới (phía bên phải) của từng thành viên có ghi các chữ số Ả rập để chỉ số thứ tự của thành viên trong thế hệ đó. Khi theo dõi một tính trạng qua rất nhiều thế hệ, gồm rất nhiều cá thể, bản đồ gia hệ hình bậc thang không đủ chứa tất cả các cá thể, cho nên trường hợp này phải lập gia hệ theo hình cung.

Trong một gia hệ có bệnh di truyền, tần số bệnh trong gia hệ giảm dần theo mức độ huyết thống theo hệ số di truyền: họ hàng bậc một (bố mẹ, anh chị em ruột, con) có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất; giảm dần ở họ hàng bậc hai (ông, bà, chú, bác, cô dì ruột, cháu ruột); rồi đến họ hàng bậc ba (anh chị em họ)…

Bảng 1.1. Các ký hiệu dùng để lập gia hệ

3.5. Phương pháp khảo sát con sinh đôi

Đa thai hiếm gặp ở người, khoảng 1,9% trong các chủng tộc. Tần số đa thai tùy theo chủng tộc. Ở người trong số đa thai thì sinh đôi là chủ yếu, hiếm gặp sinh ba, sinh tư… vì vậy phương pháp khảo sát những đứa con sinh ra do đa thai gọi là phương pháp con sinh đôi.

Ở người gặp hai loại sinh đôi: sinh đôi một hợp tử và sinh đôi hai hợp tử. Sinh đôi hai hợp tử do hai trứng thụ tinh bởi hai tinh trùng rồi phát triển thành hai cơ thể. Sinh đôi một hợp tử chiếm khoảng 20 – 30% tổng số cặp sinh đôi.

Hai đứa trẻ sinh đôi một hợp tử hoàn toàn giống nhau về vật chất di truyền nên chúng giống nhau về giới, hình thái và nhiều tính trạng khác.

Hai đứa trẻ sinh đôi do hai hợp tử có những tính chất giống và khác nhau như anh chị em thường, có thể cùng giới hoặc khác giới. Tuy nhiên cũng cần lưu ý rằng sinh đôi hai hợp tử có cùng điều kiện môi trường trong quá trình phát triển phôi thai.

Do đặc điểm những cặp sinh đôi như vậy nên phương pháp so sánh tính chất của những cặp sinh đôi một hợp tử với sinh đôi hai hợp tử được dùng trong di truyền người để đánh giá tác động của di truyền, đồng thời đánh giá tác động của môi trường đến sự hình thành các tính trạng của cơ thể.

Một tính trạng hoặc một bệnh nào đó có thể thấy ở cả hai đứa trẻ (có sự tương hợp) nhưng cũng có thể chỉ thấy ở một trong hai đứa trẻ (không tương hợp).

Dựa trên một số lượng lớn các cặp đẻ sinh đôi do một hợp tử và các cặp sinh đôi do hai hợp tử, Holzinger đã đưa ra công thức để tính độ di truyền (H).

Nếu độ di truyền H = 1, tính trạng hoàn toàn do di truyền quyết định.

Nếu độ di truyền H = 0, tính trạng hình thành không có tác động của di truyền.

3.6. Phương pháp quan sát nếp vân da

Nếp vân da là những nếp chìm và những đường vân nổi nhỏ nằm trên mặt da ở mặt trong của bàn tay và mặt dưới bàn chân bao gồm tất cả các ngón. Nếp vân da có thể quan sát được trực tiếp hoặc in trên giấy trắng. Nếp vân da bàn tay được chú ý nghiên cứu nhiều hơn nếp vân da bàn chân.

Lòng bàn tay có ba nếp gấp chính: nếp dọc, nếp ngang gần và nếp ngang xa. Đôi khi hai nếp ngang chập lại với nhau thành một nếp ngang đơn độc đi thẳng qua lòng bàn tay, tính chất này hay gặp ở người bệnh Down và một số bệnh khác (hình 1.1).

Trên mặt da lòng bàn tay có nhiều dải vân đi kèm theo nhiều hướng khác nhau, mỗi dải vân gồm nhiều đường vân chạy song song với nhau. Ở nhiều vị trí ba dải vân tiếp xúc với nhau tạo nên các chạc ba, còn gọi là ngã ba. Ở gốc các ngón tay 2, 3, 4, 5 có bốn chạc ba ký hiệu theo thứ tự a, b, c, d. Gần gốc cuối lòng bàn tay có một chạc ba gọi là chạc ba trục, ký hiệu là t.

Góc hợp thành bởi các chạc ba a, t, d gọi là góc atd. Tại mô út và các mô cái, các dải vân thường đi song song và hình cung hoặc thẳng, một số bàn tay xuất hiện dải vân cong thành hình móc hoặc hình vòng.

Mặt trong đốt thứ ba các ngón tay có những dải vân uốn cong nhiều hay ít tạo thành những hình phức tạp gọi là hoa vân. Có thể quy về ba kiểu hoa vân chính: vân vòng, vân móc và vân cung (hình 1.2).

Hoa vân vòng là dải vân gồm những đường đi theo hình vòng tròn hoặc hình bầu dục, có hai chạc ba ở hai bên và một tâm ở giữa dải vân. Hoa vân móc là dải vân gồm những đường uốn cong như cái móc, các đường vân đi về một phía thường là hướng về phía trong của bàn tay (vân móc trụ), đôi khi hướng ra phía ngoài (vân móc quay), có một chạc ba nằm ở bên đối diện với hướng đi của dải vân, ở giữa dải vân có một khe hẹp. Vân cung là dải vân có hình cánh cung, cả hai bên đều không có chạc ba. Ở người bình thường, vân vòng và vân móc hay gặp nhất (khoảng 49% và 50%), vân cung ít gặp (khoảng 1%).

Nếp vân da có những biến đổi khá rõ rệt trong nhiều bệnh rối loạn NST và một số bệnh di truyền khác.

3.7. Phương pháp di truyền quần thể

Bằng các điều tra, xét nghiệm hàng loạt ở các quần thể khác nhau, các nhà di truyền học xác định được tần số của một số tính trạng, ví dụ tần số đột biến tự nhiên của NST ở người bình thường, tần số tật mù màu, tần số các bệnh của Hb, từ đó tính ra tần số gen trong quần thể.

Có thể áp dụng các phương pháp điều tra dịch tễ học để đánh giá ảnh hưởng của các nhân tố môi trường đến bệnh tật di truyền:

Phương pháp thuần tập (cohort study) được tiến hành ở hai nhóm quần thể: một nhóm có tiếp xúc với yếu tố nguy cơ gây bệnh, một nhóm không tiếp xúc với yếu tố nguy cơ gây bệnh, từ đó so sánh phân tích để đánh giá ảnh hưởng của yếu tố nguy cơ đến tần số đột biến biểu hiện bằng tần số bệnh di truyền, tần số dị tật bẩm sinh ở từng nhóm.

3.8. Thăm khám lâm sàng bệnh di truyền

Nhiều bệnh di truyền không chỉ biểu hiện ở một cơ quan, một phần cơ thể mà thường biểu hiện ở dạng đa dị tật với những thay đổi ở các phần khác nhau của cơ thể, thay đổi cả thể lực và trí lực, vì vậy bệnh án di truyền liên quan đến nhiều chuyên khoa của y học. Người bác sĩ thăm khám bệnh di truyền cần mô tả chi tiết mọi thay đổi cơ thể của người bệnh.

Độ biểu hiện của gen còn phụ thuộc vào thời gian, vì vậy mức độ biểu hiện của bệnh không như nhau ở các thời điểm khác nhau. Chính vì thế thăm khám ở thời điểm này không xác định được bệnh, nhưng thăm khám ở thời điểm khác lại xác định được.

Trên người bệnh, tùy theo mối tương quan giữa các alen (trội, lặn, trung gian…) mà các dấu hiệu của bệnh thể hiện khác nhau, vì thế cần xác định rõ mối tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình.

Để xác định được nguyên nhân, cơ chế của bệnh, cần tổ chức để thăm khám xét nghiệm được cho các thành viên trong gia đình người bệnh, xây dựng gia hệ để xác định được quy luật, cơ chế của bệnh.

Sau khi thăm khám bệnh, người bác sĩ giải thích cho gia đình người bệnh nguyên nhân, cơ chế của bệnh, nêu rõ nguy cơ của bệnh, khả năng điều trị và cho gia đình những lời khuyên cần thiết.

TỰ LƯỢNG GIÁ

1. Nêu lược sử của di truyền y học.

2. Nêu tóm tắt nội dung của di truyền tế bào, di truyền phân tử người.

3. Nêu tóm tắt nội dung của di truyền quần thể người, di truyền miễn dịch, di truyền dược lý, di truyền lâm sàng.

4. Nêu tóm tắt nội dung của di truyền học trong ung thư, ưu sinh học.

5. Trình bày phương pháp di truyền tế bào.

6. Trình bày phương pháp di truyền hóa sinh và phương pháp di truyền phân tử.

7. Trình bày phương pháp xây dựng gia hệ và phân tích gia hệ.

8. Trình bày phương pháp phân tích nếp vân da.

9. Trình bày phương pháp khảo sát con sinh đôi. Viết công thức tính độ di truyền H; độ di truyền H cho biết vai trò của di truyền và môi trường trong việc hình thành tính trạng, bệnh tật như thế nào.

10. Trình bày phương pháp di truyền quần thể và phương pháp khám lâm sàng bệnh di truyền.